Les succès de la guerre d'Espagne induisent en erreur la Luftwaffe qui rapidement se met à croire que rien ne peut résister à des flottes de bombardiers moyens. Ils sont même plus rapides que les chasseurs de l'époque, et de ce fait l'armement défensif est totalement négligé. Mais se heurtant à la RAF les He 111 sont des proies vulnérables pour les chasseurs Hurricanes et Spitfires et ils ne doivent leur salut qu'à leur robustesse et aux capacités de leurs pilotes capables de ramener leur appareil à la base malgré le plus souvent des dégâts importants.
La principale version employée pendant la seconde guerre mondiale fut le He 111H, au sein de 13 Gueschwader et 6 Gruppen, et qui servit essentiellement au marquage de cibles et aux attaques de convois maritimes de l'Artique à l'Afrique. Le He 111H recevra d'innombrables équipements plus ou moins hétéroclites, comme une lame lui permettant de couper les câbles des ballons de barrage.
Le He 111 était un avion robuste à ailes basses et pouvait aussi bien transporter des torpilles, des missiles Hs 293, ou encore des fusées V1. Mais comparé au B-25 Mitchell il était sous armé, avec un équipage de 5 hommes dont 3 mitrailleurs.
Après l'abandon du bombardement stratégique par l'Allemagne, les He 111 servirent au remorquage de planeurs et au transport, par exemple dans la tentative de ravitaillement de la poche de Stalingrad. Pour remorquer l'énorme planeur Me 321, il fut mis au point le He 111Z-1 qui était un assemblage de deux fuselage de He-111 et l'ajout d'un cinquième moteur.
La production fut arrêter en 1944 après avoir fabriqué plus de 7.300 appareils.